漠北大战之后，朱元璋知道眼下想要将蒙元彻底消灭，乃是不可能的事情，这才改攻为守，不再想着对蒙元的残兵败将穷追猛打。后来朱元璋与众臣谈论天下名将之时，曾经询问诸将，何人可以称得上是天下奇男子。有人说大将军徐达统领大军南征北战，立下赫赫战功，可以称得上是天下奇男子。有人说大将常遇春勇猛无敌，统领十万大军纵横天下，生平未逢一败，当为天下奇男子。朱元璋听了之后连连摇头，口中说道，昔日朕于应天府筹划北征蒙元之时，刘基先生曾经提醒过朕，说是王保保骁勇善战，极富智计，绝对不可轻敌。朕知道王保保的厉害，是以提醒诸将遇到王保保之时千万小心，不可有丝毫马虎托大。可是诸将还是小觑了此人，最后大军在漠北被王保保击败。徐达智计过人，常遇春勇猛无敌，二人联手，天下几乎无人可敌。朕能将二将收于帐下，却不能折服王保保，此人当得起天下奇男子之名。
朱元璋生平所遇的第二个大敌，便是称雄东南的张士诚。朱元璋曾经与张士诚结为盟友，互通声气，最后却翻脸成仇，大打出手。张士诚兵败被俘，死在乱棍之下，着实令人叹惜。而最让朱元璋惊恐不安、甚至险些让朱元璋万劫不复的却是他生平所遇的第三个大敌，此人便是自立为大汉皇帝的陈友谅。陈友谅出身贫苦渔家，不知道经历了多少磨难，最后手握数十万大军，自称大汉皇帝，实乃一代枭雄，而九姓人家之所以遭遇悲惨，与陈友谅有着极大的干系。
当年朱元璋与张士诚和陈友谅翻脸成仇，以势力强弱而论，朱元璋居于最末，又处于张士诚和陈友谅两大强敌的夹击之中，情势最为不利。而陈友谅占据长江上游，占了地势之利，手握雄兵五六十万，有进取江南之心。张士诚则兵精粮足，又占据了富庶的江浙两省，以钱财而论，朱元璋和陈友谅都远不及他。
张士诚和陈友谅与朱元璋翻脸之时，朱元璋帐下诸将都以为陈友谅的地盘与应天府远隔千里，轻易不会来攻，而张士诚近在咫尺，对应天府威胁最大，须得先击破张士诚，再回师对付陈友谅。朱元璋却以为张士诚虽然兵精粮足，但是此人胸无大志，小富即安，只图占据江浙两省享福，压根没有进取天下之心。而陈友谅是一代枭雄，有吞并天下的野心，时时想着率领数十万大军沿着长江南下，一举攻占江南，再与蒙元争夺天下。若是全力对付张士诚，陈友谅必定趁机东征，到时腹背受敌，非得大败亏输不可。若是西征陈友谅，张士诚只图自保，自以为可以作壁上观，坐山观虎斗，坐收渔翁之利，绝对不会出兵偷袭应天府。
诸将听朱元璋说完之后，许多人心中不以为然。朱元璋知道众将心中不服气，危急之时无暇解释，只能乾纲独断，亲自率领二十万大军西征，与陈友谅在鄱阳湖大战。虽然朱元璋帐下猛将如云，奈何陈友谅麾下有六十万大军，骁勇善战的大将却也不比朱元璋帐下诸将差多少。两军甫一交锋，陈友谅的水军仗着人多势众，又有许多巨大的战船，立时占了上风。眼看着朱元璋的兵马情势不利，陈友谅以为自己稳操胜券，志得意满之下，竟然驱动座船逼近两军交锋的水面，还不时将船舱的木窗打开，探出脑袋四处张望。
也是陈友谅活该丧命，他的座船远比其它战船高大，船上又遍插黄旗，出现在战场之时，立时被朱元璋手下的兵将发现。这些将士猜到这只大船必定是敌人大将的座船，甚至是敌军主将陈友谅乘坐的战船，是以打定了射人先射马，擒贼先擒王的主意，眼看着陈友谅的座船逼近，这些将士不只没有害怕，反倒纷纷驾着小船向陈友谅的座船冲杀过去。陈友谅手下的将士拼命阻拦，死战不退，双方缠斗在了一处，喊杀声惊天动地。陈友谅坐在船舱之中，听到外面杀声震天，以为手下将士已经打败了朱元璋的水军，便即从木窗中探出脑袋查看战况，冷不防一支冷箭射了过来，正中陈友谅的额头。陈友谅惨叫了一声，立时倒在了地上，他手下的将士看到主公中箭，登时大乱，哪里还有心思与敌军厮杀，纷纷四散奔逃，朱元璋的水军趁机掩杀，将陈友谅的水军打得几乎全军覆没。
陈友谅的水军覆亡之后，陆上的兵马不战自乱，大半溃散，剩下的残兵败将拼命逃走，一直退回到陈友谅的老巢。朱元璋率领大军随后追杀，直捣陈友谅的老巢，最后逼迫陈友谅的儿子投降。虽说朱元璋灭掉了陈友谅，不过每当想起这场大战，他都是心惊胆颤，以为自己能够打败陈友谅，并非是因为手下的将士胜过陈友谅的兵马，实乃上天垂怜，帮助自己大获全胜。想起鄱阳湖大战的艰险时刻，朱元璋对陈友谅更加恨之如骨，对侥幸未死的陈友谅手下的将士极为忌惮，恨不能将这些人杀得干干净净。只不过大明初立，那些侥幸未死的敌军将士也大多归顺了大明，若是胡乱杀人，只怕激起民变，大明有倾覆之危。朱元璋思虑再三，这才没有对陈友谅的部众下手。
正所谓死罪能饶，活罪难免，朱元璋原本就是一个心胸狭窄、睚眦必报之人，虽然一时之间并未对陈友谅的部将下毒手，但是心中对这些人十分忌恨。待到天下承平，无人再敢兴兵造反之时，他暗中派心腹离开京城，带人将陈友谅手下最能打的一众将军及其父母妻儿和族人全都捉了起来，虽然没有将他们灭族，却将这些人全都赶到船上，连同其族人尽数列入贱籍，子子孙孙世世代代只能做鱼户，双脚不得踏到岸上，否则便是灭族大罪。
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