诛灭“附元辈”后，恭愍王颁布教书，宣布“一国更始”，归还奇辙等人掠夺的土地，解放其霸占的人民，并准备丈量土地，展开进一步的改革。元朝得知高丽入侵，扬言发兵80万讨伐；后来又派断事官撒迪罕到鸭绿江边宣旨，要求高丽国王解释清楚。为了避免事态扩大化，恭愍王献上印珰的首级（此前已因擅杀其副手姜仲卿而被廉悌臣杀死），上表谢罪。同年十月，撒迪罕来到开京，带来了元顺帝原谅高丽的诏书。恭愍王完成种种善后工作后，于至正十九年（1359年）六月正式表彰洪彦博等20人，封为“诛奇辙功臣”。
三、内忧外患
就在恭愍王王祺努力推行改革时，高丽的内忧外患逐渐达到了顶峰。至正十八年（1358年），高丽因大旱发生严重饥荒，漕运不通，恭愍王宣布减膳、撤乐、禁酒，以示与民同苦。然而，这只是高丽一系列灾难的开始。倭寇问题越来越严重，从恭愍王即位到至正十九年（1359年），倭寇已骚扰高丽沿海24次，恭愍王不得不在至正十七年（1357年）和至正十八年（1358年）两次宣布开京戒严，以应对倭寇的入侵。
更大的打击来自中国红巾军。当时，红巾军龙凤政权组织三路北伐，中路军潘诚（破头潘）、关铎（关先生）等沿太行山北上，攻陷元上都（今中国内蒙古正蓝旗），又转入辽东，直接威胁高丽。至正十九年（1359年）二月，红巾军传檄高丽；同年十二月，红巾军将领毛居敬率军4万越过结冰的鸭绿江东征高丽，蹂躏义州、静州、麟州等地，不久后攻陷西京平壤。开京居民恐慌，纷纷抢购物资，恭愍王也练习骑马，预备逃难。经过安佑、李芳实的苦战，终于在至正二十年（1360年）二月赶走了红巾军，但造成了数以万计的高丽百姓被屠杀。
至正二十年（1360年）三月，红巾军再次从海路进攻西京，十余日后被李芳实击退。翌年十月二十日，潘诚、关铎、沙刘等率20万红巾军渡鸭绿江，进攻高丽，势如破竹，一个月后就攻陷了开京。在红巾军进军高丽途中，有十余万高丽农民加入了红巾军。恭愍王率鲁国公主及百官仓皇南逃，十二月十五日抵达福州（今韩国安东），派郑世云统兵20万反攻红巾军。在郑世云、安佑、李芳实、金得培、崔莹、李成桂等将士的奋力征战下，终于在至正二十二年（1362年）正月收复了开京，并驱逐红巾军。
经历红巾军东征后，恭愍王决定重新依赖元朝，他在至正二十一年（1361年）九月派户部尚书朱思忠出使元朝，祝贺道路复通，同时恢复了征东行省。至正二十二年（1362年）六月，恭愍王又派典法判书李子松出使元朝，献上从红巾军那里缴获的元朝玉玺和金宝等战利品。然而，奇皇后一直对恭愍王杀害哥哥奇辙及其家族怀恨在心，再加上在元高丽人崔濡的怂恿，元顺帝在至正二十二年（1362年）十二月宣布废黜恭愍王，另立恭愍王在元朝的堂叔德兴君塔思帖木儿为高丽国王，元丽关系再度紧张。
红巾军败走后，近臣金镛嫉妒将领们的功勋，为了实现自己的野心，矫旨命安佑、金得培、李芳实三将杀死总兵官郑世云。恭愍王听说此事后追究三人擅杀大将的责任，安佑第一个回到福州行在所，金镛不等他解释就把他杀死；其后李芳实、金得培相继被杀，观者无不哀悼。至正二十三年（1363年），恭愍王还都开京，于二月十二日驻驾开京郊外的兴王寺。闰三月初一日拂晓，金守、曹连等50余人闯入兴王寺，欲弑恭愍王，宦官安都赤代恭愍王被杀，恭愍王则被另一宦官李刚达背负至明德太后洪氏的住房。随后崔莹等平定这场政变，但恭愍王最器重的大臣洪彦博在这场政变中丧生。事后发现主谋为金镛，恭愍王先是把他流放到密城（今韩国密阳），然后派人审问并处死他。经过四将被杀和兴王寺之变后，恭愍王的亲信大多死亡，金镛死后，恭愍王甚至为之流泪，反复叹息道：“还有谁能依靠呢？”并下令不再追查金镛同党。
至正二十三年（1363年）五月，元顺帝废黜恭愍王的圣旨正式传达到高丽，恭愍王又一次面临重大危机，命令加强对元朝的防备，处死了被视为元朝内应的大臣朱思忠。至正二十四年（1364年）正月初一，崔濡率一万元军护送德兴君跨过鸭绿江，先打了胜仗，占领宣州（今朝鲜宣川），朝野震动。崔莹和诸将分军在獭川击败了元军，并让兵马副使安柱向恭愍王报捷，恭愍王很高兴，赏赐了安柱一匹马两锭银。东宁路万户朴伯也大举入寇延州，崔莹派遣手下将领击退元军，元军只剩十七骑而返。同年秋，孛罗帖木儿入元大都，奇皇后失势，元廷才恢复了恭愍王的王位，并将崔濡移交高丽，恭愍王处死了他。恭愍王接着派金庾向元朝索要德兴君，元朝以德兴君有背疽为由暂缓移交事宜，直到元亡都没有移送高丽。
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