然而，就在刘备积极筹备伐吴之时，江东也没有闲着。孙权得知刘备要亲自率军伐吴的消息后，心中十分慌乱。他知道，刘备麾下有张飞、赵云、黄忠等一大批猛将，还有诸葛亮这样足智多谋的谋士，若是真的打起来，江东未必能占到便宜。为了应对蜀汉的进攻，孙权一面派遣使者前往许都，向曹丕称臣，希望能得到曹魏的支持；一面任命陆逊为大都督，率领五万大军进驻夷陵，抵御蜀汉的进攻。
陆逊是江东的后起之秀，虽然年轻，却有着过人的军事才能。他深知刘备军势浩大，士气正盛，不宜与其正面交锋，于是决定采取以逸待劳的策略，坚守不出，等到刘备军粮草耗尽、士气低落之时，再发动反击。为了迷惑刘备，陆逊还故意下令将夷陵附近的一些城池让给蜀汉军队，让刘备误以为江东军队不堪一击。
章武二年春，刘备率领五万大军抵达夷陵，与张飞率领的一万精兵会师。看着江东军队不战而退，刘备心中更加轻视陆逊，认为这个年轻的大都督根本不是自己的对手。他下令大军水陆并进，一路势如破竹，很快就攻占了夷陵附近的大片土地。张飞更是急于为关羽报仇，多次请求刘备下令进攻陆逊的大营，却都被刘备以 “稳住阵脚，徐徐图之” 为由拒绝了。
刘备的骄傲自满，让他逐渐失去了理智。他不顾诸葛亮派人送来的书信，信中诸葛亮再三提醒他要小心陆逊的计谋，不可轻敌冒进。可刘备却认为诸葛亮是过于谨慎，如今蜀汉军队士气正旺，正是一举击败江东的好时机。他下令将大军驻扎在夷陵的山林之中，连营数百里，准备与江东军队长期对峙。
陆逊得知刘备的部署后，心中暗暗高兴。他知道，蜀汉军队大多是北方人，不适应南方的气候和地形，而且连营数百里，兵力分散，一旦遭到火攻，必然会陷入混乱。于是，陆逊开始暗中筹备火攻之计，他挑选了一批精锐士兵，让他们随身携带火种和易燃之物，趁着夜色偷偷潜入蜀汉军队的大营附近。
与此同时，在许都的曹魏皇宫里，曹丕正与大臣们商议着如何应对蜀汉与江东的战争。曹丕自从篡汉称帝以来，一直想要统一全国，如今蜀汉与江东开战，正是他坐收渔翁之利的好时机。大臣贾诩建议曹丕先按兵不动，等待蜀汉与江东两败俱伤之后，再出兵南下，一举平定天下。曹丕采纳了贾诩的建议，他一面派遣使者前往江东，假意答应支持孙权，实则观察战局的变化；一面下令在边境集结兵力，随时准备出兵。
章武二年夏，夷陵的天气异常炎热，山林中的草木都变得干燥易燃。陆逊觉得时机已经成熟，他下令全军将士做好战斗准备，同时派遣使者前往蜀汉军队的大营，向刘备下战书，故意激怒刘备。刘备看到战书后，果然大怒，他下令全军将士做好战斗准备，第二天一早就向江东军队发起进攻。
第二天清晨，天刚蒙蒙亮，蜀汉军队就呐喊着向江东军队的大营发起了进攻。可让刘备没想到的是，江东军队的大营里空无一人，只有一些稻草人立在营中。刘备知道自己中了陆逊的诱敌之计，急忙下令撤军，可已经来不及了。只见远处的山林中突然升起了熊熊大火，火势借着风势迅速蔓延，很快就烧到了蜀汉军队的大营。
蜀汉军队的大营连营数百里，一旦起火，根本无法扑救。士兵们惊慌失措，四处逃窜，互相践踏，死伤无数。张飞率领着一部分士兵奋力抵抗，想要保护刘备突围，可江东军队早已将蜀汉军队团团围住，张飞虽然勇猛，却也寡不敌众。在战斗中，张飞被江东将领潘璋的部将马忠一箭射中肩膀，血流不止。张飞强忍疼痛，挥舞着丈八蛇矛，杀死了数十名江东士兵，最终因体力不支，倒在了血泊之中。
刘备看着眼前的惨状，心如刀绞。他怎么也没想到，自己率领的五万大军，竟然在短短一天之内就全军覆没。他在赵云的保护下，带着少数残兵败将，艰难地向白帝城方向突围。一路上，江东军队紧追不舍，刘备身边的士兵越来越少，到最后，只剩下赵云和几十名亲卫。
当刘备逃到白帝城时，他已经身心俱疲，一病不起。他看着赵云满身的伤痕，心中充满了悔恨。他后悔自己不听诸葛亮的劝告，执意伐吴；后悔自己骄傲自满，中了陆逊的火攻之计；更后悔自己连累了张飞和五万蜀汉将士的性命。
不久之后，诸葛亮接到了刘备病重的消息，他急忙从成都赶到白帝城。看着病榻上奄奄一息的刘备，诸葛亮心中悲痛不已。刘备紧紧抓住诸葛亮的手，声音微弱地说：“孔明先生，朕错了，朕不该不听你的劝告，以至于落得如此下场。如今蜀汉危在旦夕，朕将太子刘禅托付给你，希望你能辅佐他完成兴复汉室的大业。若刘禅无能，你可自取之。”
诸葛亮闻言，泪如雨下，他跪在刘备的床前，郑重地说：“陛下放心，臣定当鞠躬尽瘁，死而后已，辅佐太子刘禅兴复汉室，绝不辜负陛下的重托！”
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