晋惠帝即位后，杨骏“录朝政，百官总己”，“凡有诏命，帝省讫，入呈太后杨芷，然后乃出。”党同伐异，“多树亲党，皆领禁兵”；“大开封赏，欲以悦众”；“为政严碎，恒谏自用，不允众心”，以至于“公室怨望，天下愤然”。
贾氏集团受到杨氏的排挤与打击。由于贾充、冯鱿、荀助相继故去，继起者如贾谧、贾模、郭彰等在短时间内难以与杨氏完全抗衡，因此，维持并发展贾氏力量的关键在于贾南风。对贾南风来说，不利的局势是明显的。杨骏“知贾后性情难制，甚畏惮之”，对贾后多所忌防、排抑，贾南风“欲干预政事，而为太傅骏所抑”。欲使贾氏集团秉权，必须清除杨氏势力，这是贾南风为皇后时面临的最大难题。
元康元年（291年）三月，贾南风联合殿中中郎孟观、李肇和寺人监董猛等密谋诛除杨骏、废掉太后杨芷。贾南风又派李肇联络汝南王司马亮和楚王司马玮，要求他们领兵讨伐杨骏，其中司马玮同意，于是请求入朝，杨骏不敢阻止。司马玮入朝后，孟观、李肇等又指使司马衷下诏，诬告杨骏谋反，又派东安公司马繇领四百人讨伐杨骏，司马玮驻屯司马门。杨峻最先在府第中被杀，后又收捕卫将军杨珧、太子太保杨济等，皆夷三族。紧接着，贾南风又施展一石二鸟之计，先矫诏诱使楚王司马玮攻杀秉政的汝南王司马亮与卫灌，再以擅杀权臣的罪名将楚王司马玮处死。这样，贾南风就清除了彰显或潜在的反对者，得以专擅朝政。
由于太后杨芷曾在布帛中写“救太傅（杨骏）者有赏”，贾南风便宣称杨太后一同谋反。元康元年（291年）贾南风正式决定废黜太后杨芷，当时群臣在朝堂商议此事，众人大多都顺承旨意，认为太后杨芷应该被废黜。只有太子少傅张华反对，张华认为可以仿效汉朝废太后赵飞燕为孝成后的例子，贬太后称号，仍然称武皇后，居于别宫，而不能废为庶人。贾南风拒不采纳，仍将太后杨芷废为庶人。贾南风矫诏废皇太后杨氏为庶人后，将其徙往自己亦曾被囚禁之金墉城，第二年，太后杨芷被活活饿死。
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