永嘉四年（310年），刘和接替刘渊为君，不久被其弟刘聪夺位。同时，由于王弥等切断粮道，洛阳发生饥荒。司马越派遣使者带着插羽毛的檄文征召全国军队，让他们来救援京城。怀帝对使者说：“替我告诉各征、镇，还可以援救，迟了就来不及了！”然而，征南将军山简的救兵被王如打败，荆州刺史王澄亲自带兵援助洛阳，闻讯而部众不战自溃，也只好回师，其他藩镇作壁上观，终究没有军队到达。晋廷商议，多数人想迁都逃难，王衍反对。这时，石勒已南下渡过黄河，屡屡取胜。司马越在朝中丧失人心，在外担忧石勒，于是请求亲自讨伐石勒，并且屯兵镇守在兖州、豫州。
永嘉四年（310年）十一月十五日，司马越率领四万兵士向许昌进发，除留下必要的监视力量外，几乎搬空了洛阳朝廷。宫廷缺少守卫，饥饿日益严重，宫殿中死人交相杂横，盗贼公然抢劫，各府、寺、营、署，都挖掘壕堑自卫。
晋怀帝永嘉五年（311年），刘聪派刘曜率兵四万攻洛阳。当时晋王朝仍处于内讧中，晋怀帝派苟曦讨东海王司马越，司马越病死。王衍决定秘不发丧，以襄阳王司马范为大将军统令其部，回到东海国安葬。四月，石勒率轻装骑兵追击太傅司马越的灵车，在苦县宁平城追上，把晋朝军队打得大败，又放开骑兵包围并用弓箭射击，十多万晋朝官兵互相践踏堆积如山，无一人幸免。太尉王衍、襄阳王司马范、武陵庄王司马澹、西河王司马喜、齐王司马超、吏部尚书刘望、廷尉诸葛铨、豫州刺史刘乔、太傅长史庾铨等人都被擒获。当夜，石勒派人推倒墙把这些人压死了。石勒又剖开司马越的灵柩，焚烧了司马越的尸体。
宁平城之战后，洛阳已岌岌可危。苟曦建议迁都，但群臣因贪恋洛阳财物而劝阻。其后洛阳饥荒加重，百官逃亡，晋怀帝决心迁都，却连必要的警卫队都没有，未能成行。而呼延晏已经率领二万七千名兵士进犯洛阳。晋军连败十二仗，死三万人。
永嘉五年（311年）五月二十七日，呼延晏先于刘曜、王弥、石勒等到达洛阳。二十八日，攻打平昌门。三十日，攻克平昌门，焚烧东阳门以及各府寺等房屋建筑。六月初一日，呼延晏因援兵未到，掳掠后撤退。晋怀帝在洛水安排准备了一些船只，准备向东逃难，呼延晏都将之焚烧。而王弥和刘曜也赶到了。永嘉五年（311年）六月十一日，王弥、呼延晏攻克宣阳门，进入南宫，登上太极前殿，放纵士兵大肆抢掠。怀帝出华林园的门，想逃奔长安，敌军追上把他抓住，囚禁在端门。刘曜从西明门进城到武库驻扎。十二日，刘曜杀死晋太子司马诠等人，士人百姓死了三万多人。于是又挖掘各个陵墓，把宫庙、官府都焚烧光了。汉军攻陷洛阳，羊献容皇后被俘，被刘曜强纳为妾。把晋怀帝以及皇帝专用的六方玉玺都送往平阳。
永嘉六年（312年），安定太守贾疋迎立秦王司马邺为太子，却传来晋怀帝遇害消息。司马邺遂登位为愍帝，改元建兴，都长安。
史书载晋怀帝永嘉年间（307年―311年），丧乱更甚。雍州以东的百姓多数饥饿乏困，相互变卖儿女，奔走逃亡流离迁移的，多不胜数。幽、并、司、冀、秦、雍等六个州闹大蝗灾，草木以及牛马的毛都没有了。又遇到疾疫，加上饥荒。百姓又被强盗杀害，漂流的尸体布满河面，白骨遮蔽田野。
建兴元年（313年3月14日），晋怀帝司马炽为刘聪所毒杀，时年三十岁。
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