话说太康十年后改年号为太熙，在太熙元年（290年）三月，晋武帝司马炎病情加重，整日处于昏迷状态。当时西晋的开国功臣大都已经去世，朝臣惶恐不安，无计可施。
杨骏趁机将其左右换上了自己的心腹。当晋武帝司马炎偶尔清醒过来的时候，发现杨骏弄鬼，杨骏所用之人不当，严肃地对杨骏说：“怎么能这样做呢！”下令尚未成行的司马亮参与辅政。但是诏书却被杨骏扣押，不为外人所知。
过了两天，晋武帝司马炎病危，杨皇后奏请让杨骏辅政，晋武帝司马炎只好点了点头。
于是杨皇后便召中书监华讷、中书令何劭，口头传达晋武帝的旨意，让他们作遗诏，诏文为：
“昔日伊尹、吕望作辅国大臣，功勋永垂不朽；周勃、霍光受命护国，为古代名臣之冠。侍中、车骑将军、行太子太保、领前将军杨骏，德厚而智高，见识明远，辅翼皇上与太子，以忠贞严肃着称于世，应做朝廷宰辅，比于商代伊尹。现以杨骏为太尉、太子太傅、假节、都督中外诸军事，侍中、录尚书、领前将军如故。设置参军六人、步兵三千人、骑兵千人，这些人移驻在前卫将军杨珧的故府。若杨骏在殿中住宿，应有人保卫，可派左右卫三部司马各二十人、殿中都尉司马十人供杨骏使用，这些卫士可以持兵器出入宫殿。”
遗诏写成后，皇后杨芷与华讷、何劭共同呈给晋武帝，晋武帝司马炎看了以后不说话。过了两天，四月二十日（5月16日124），晋武帝司马炎在洛阳含章殿驾崩，享年五十五岁。临终前，他还在打听：“汝南王来了没有。
晋武帝司马炎驾崩，杨骏便作为被委以后事的重臣，居住太极殿。将要入殡盖棺，六宫人员都出来举行告别仪式，而杨骏却不下殿，安排一百个武士保卫自己，不恭于朝廷，心怀不轨，从这时就开始显露了。
太熙元年（290年）四月二十日，晋武帝司马炎去世，皇太子司马衷即位，是为晋惠帝，大赦，改年号为永熙。尊继母皇后杨芷（杨艳的堂妹）为皇太后，立妃贾南风为皇后。同年五月十三日，葬晋武帝于峻阳陵（今河南省偃师南蔡庄北）。
五月十八日，晋惠帝司马衷下令增加天下官位一级，参与晋武帝丧事的增加二级，免除百姓租税一年，二千石以上的官员都封为关中侯。
晋惠帝司马衷即位以后，晋升杨骏为太傅、大都督、假黄钺，统摄朝政，总领百官。
杨骏怕皇帝左右的人说自己的坏话，便把他的外甥段广、张劭安插在晋惠帝周围作近侍。凡有诏命，晋惠帝司马衷看后就呈报给太后杨芷审查，然后才能发出，杨骏知道皇后贾南风性情凶悍，难于制服，很害怕她。于是暗中又培植很多亲党，使他们统领禁兵。这样一来，公卿王室都产生怨恨情绪，天下之人无不愤然。杨骏的弟弟杨珧、杨济都是有俊才的人，多次劝阻杨骏，杨骏不听，因而被废家居。
杨骏不懂古代典章制度，做事动辄违背旧典。武帝死的那一年还未过完，就改了年号，议论的人都认为这违背了《春秋》所载新君在第二年才改元正式即位的规定。朝廷对这种失误有所醒悟，令史官抹去改元的记载，第二年正月再改年号。
却说晋惠帝以太尉杨骏为太傅，辅佐朝政。八月二十六日，立子广陵王司马遹为皇太子，以中书监何劭为太子太师，吏部尚书王戎为太子太傅，卫将军杨济为太子太保。
杨骏知道自己没有威望，害怕不能使远近之人和睦悦服，于是依照魏明帝即位时的例子，大开封赏，以取悦于群臣。杨骏为政严苛而琐碎，刚愎自用，与众人不合，冯翊太守孙楚平素与杨骏关系较好，劝诫杨骏说：“公以外戚的身份，居伊尹、霍光那样的要职，掌握大权，辅助弱主，应当学习古代贤人，做事公正诚实，谦恭和顺。前代辅国重臣，在周代有周公、召公，在汉代有朱虚侯、东牟侯，都是皇室同姓，没有异姓大臣专朝政而能吉庆善终的。当今宗室有被皇帝亲信重用的大臣，藩王势力也在壮盛之时，而公不与他们共同参与朝政，内怀猜忌之心，外树亲私党羽，灾祸不久就会降临了。”
杨骏不听。弘训宫少府蒯钦是杨骏姑母的儿子，少年时亲密无间，刚直不阿，多次以直言冒犯杨骏，杨珧、杨济都为他担心。
蒯钦说：“杨文长虽然昏聩，但也还知道一个人没有罪不能随意杀害，他一定会疏远我，我被疏而远离他，可以避免和他一起遭祸而死。不然，倾家灭族之灾就不会很远了。”
殿中中郎孟观、李肇，平素不被杨骏尊重，暗地罗织杨骏图谋颠覆社稷的罪名。贾后欲干预政事，因害怕杨骏而没有达到目的，又不肯以妇道侍奉太后。黄门董猛从晋惠帝做太子时即作寺人监，在东宫侍奉贾后。皇后贾南风图谋废太后，秘密与董猛通消息。董猛又与孟观、李肇相勾结。
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