孙恩死后，余众推其妹夫卢循为主。卢循率义军残部南下，攻占永嘉（治永宁，今浙江温州）、晋安（今福建福州）等地。桓玄为安抚地方，任卢循为永嘉太守。卢循表面应允，但仍不断进攻沿海郡县。
元兴元年（402年）五月，桓玄派刘裕东征，讨伐卢循。
元兴二年（403年）正月，刘裕败卢循军于东阳（治长山，今浙江金华）。卢循逃往永嘉，再为刘裕追败，部将张士道也被杀。刘裕一路追击至晋安，卢循渡海南逃。六月，刘裕因功被加封为彭城内史。
桓玄掌控朝政，获封楚王，并打算篡夺皇位。一次，桓玄的从兄桓谦私下询问他对禅代的看法，刘裕假装称赞桓玄的功勋，表示桓玄“乘运禅代，有何不可”。桓谦大喜道：“你说可以，便应该是真的可以了。”
元兴二年（403年）十二月，桓玄篡位，刘裕随徐兖二州刺史桓修入朝。桓玄看见刘裕，对司徒王谧说：“昨日看见刘裕，气度不凡，是人中豪杰。”
于是更对刘裕款待备至，恩宠有加。桓玄的妻子刘氏颇能识人，她多次劝桓玄除掉刘裕，但桓玄却以要借刘裕荡平中原为由拒绝。同时，桓玄称帝后为消除隐患，欲瓦解北府兵，大力剿杀北府兵旧将，北府军几乎遭到灭顶之灾。正在桓玄盘算之际，刘裕也在暗中和北府兵残余兵将联络，伺机反攻桓玄。
元兴三年（404年）二月，刘裕以打猎为名，聚集北府兵残余兵将一千七百余人，在京口举兵起义，歼灭了桓楚在此的兵力，杀死桓修。接着，众人推刘裕为盟主，传檄四方，各地纷起响应。
桓玄自从获悉刘裕率众起义后，成天忧心忡忡，想不出对策。有人说：“刘裕等力量弱小，哪里具备成气候的力量，陛下何必担忧呢？”
桓玄回答说：“刘裕堪称当代雄才；刘毅家无多少储蓄，却像掷骰子一样捐出百万；何无忌，刘牢之的外甥，很像他舅舅。他们联合起来，共举大事，怎能说他们不会成功呢？”
桓玄先派手下猛将吴甫之及皇甫敷带领精兵抵抗刘裕，刘裕先于江乘杀吴甫之，至江乘以南的罗落桥时奋力作战，又杀皇甫敷，继续进攻。
三月，刘裕进攻覆舟山，并命弱兵登山，持着旗帜分道而行，营造四周皆有士兵，数量很多的假象；而又因桓玄守军大多是北府军出身，面对刘裕都没有斗志，刘裕于是与诸军进攻，顺利以火攻击溃桓玄守军，而桓玄亦弃城西逃。
元兴三年（404年）三月，刘裕进驻石头城，派冠军将军刘毅、辅国将军何无忌、振武将军刘道规率各军追击桓玄。
王谧等人公推刘裕领扬州刺史，刘裕极力推辞，于是由王谧录尚书事，领扬州刺史。而刘裕则被推为使持节、都督扬徐兖豫青冀幽并八州诸军事、领军将军、徐州刺史。
东晋末年，政局混乱，百官放纵，百业废弛，刘裕以身示范，先以威严约束宫廷内外，百官都认真供职，在二三日内，朝廷风气为之大变。
刘裕掌权后，诛杀了反对自己的“江左冠族”、尚书左仆射王愉及其子、荆州刺史王绥（桓氏亲党）。此外，光禄勋丁承之、左卫将军褚粲、游击将军司马秀“役使官人”一事，遭御史中丞王祯之揭发，三人的在给朝廷的谢笺中颇有怨言。刘裕奏报司马遵，认为他们“横兴怨忿，归咎有司”，将其全部免官。
四月，刘裕奉武陵王司马遵为大将军，承制大赦天下，赦免桓玄一族外的所有人。
正在此时，桓玄的儿子桓韶领军攻击历阳，刘裕命辅国将军诸葛长民将其击退。同时，何无忌、刘道规在桑落洲大败桓楚大将郭钤等，进据寻阳。司马遵加授刘裕“督江州诸军事”。
桓玄回到荆州根据地后，重新招募军士，打造楼船、器械，挟晋安帝司马德宗出征，自江陵沿江东下。冠军将军刘毅等在峥嵘洲遭遇桓玄军，双方大战，桓玄大败，抛弃军队，挟持晋安帝逃回江陵。
桓玄抵达江陵后，企图西逃入蜀，被益州督护冯迁斩杀，传首建康。南郡太守王腾之等奉晋安帝入江陵。
桓玄虽死，余党尚存。因为讨伐军的疏忽，桓玄的侄子桓振逃到华容的涌中，重新召集追随者数千人，袭取江陵。安帝重新被桓氏控制。躲藏在沮川的桓谦闻讯，也起兵响应。何无忌等进攻江陵，与桓振在灵溪交战，于杨林遇伏溃败，退回寻阳。与此同时，兖州刺史辛禺、北青州刺史刘该均起兵叛乱，但很快被讨平。元兴三年（404年）十月，刘裕兼领青州刺史，获准带“甲仗百人入殿”。
同年底，刘毅等再度兵临夏口，连克鲁城、偃月垒。十二月，讨伐军收复巴陵。义熙元年（405年）正月，刘毅等收复江陵，驱逐桓氏势力，并迎回晋安帝。至此，桓氏之乱彻底平定。
义熙元年（405年）三月，晋安帝下诏褒奖刘裕的功绩，擢升他为侍中、车骑将军、都督中外诸军事，“使持节、徐青二州刺史如故”。但刘裕多次力辞安帝所授的官衔，并回镇丹徒。安帝不得已，只能加授刘裕都督荆、司、梁、益、宁、雍、凉七州军事，与此前九州叠加，共都督十六州诸军事，同时解任青州刺史，加领兖州刺史。其余官职如旧。
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