丞相张苍是阳武人，他非常喜欢图书、乐津及历法。在秦朝时，他曾担任过御史，掌管宫中的各种文书档案。后来因为犯罪，便逃跑回家了。等到沛公攻城略地经过阳武的时候，张苍就以宾客的身份跟随沛公攻打南阳。后来张苍因为犯法应该斩首，脱下衣服，伏在刑具上时，身体又高又大，同时还有一身如同葫芦籽一样肥硕白皙的皮肤，凑巧被王陵看见，惊叹张苍长得好。因此，王陵就向沛公说情，赦免了他的死罪。这样，张苍便跟随沛公向西进入武关，到达咸阳。沛公被立为汉王，进入汉中，不久又还师平定三秦。陈余打跑常山王张耳，张耳投归汉王，汉王就任命张苍为常山的郡守。又跟随韩信攻打赵国，张苍擒获陈余。赵地被平定之后，王任命张苍为代国相国，防备边境敌寇。不久，又被调任赵国相国，辅佑赵王张耳。张耳死后，辅佐赵王张敖。然后又调任代国相国，辅佑代王。燕王臧荼谋反时，高祖带兵前去攻打，张苍以代国相国的身份跟随高祖攻打臧荼有功，在高祖六年（前201）中被封为北平侯，食邑一千二百户。
后来，张苍被升任为管理财政的计相。改为以列侯的身份担任主计，他担任这个职务达四年之久。此时萧何担任相国，而张苍是从秦时就担任柱下史，非常熟悉天下的图书和各种簿籍，再加上他很精通计算、乐律和历法，因此就命令他以列侯的身份留在相府里，负责管理各郡国交上来的会计帐簿。黥布谋反未成而逃跑，汉高祖就立他的儿子刘长作淮南王，命令张苍为相国来辅佐他。十四年（应为十六年）之后，张苍升为御史大夫。
周昌是沛县人，他和堂兄周苛都在秦时担任泗水卒史。等到汉高祖在沛县起兵的时候，打败了泗水郡的郡守、郡监，这样，周昌、周苛两兄弟便以卒史的资历追随沛公，沛公命周昌担任一名管旗帜的职志，周苛暂时在帐下当宾客。后来他们都跟从沛公入关，推翻强秦的统治。沛公被封为汉王，汉王任命周苛为御史大夫，周昌为中尉。
汉王四年（前203），楚军在荥阳把汉王团团围住，情况紧急，汉王悄悄逃跑出围，命令周苛留守荥阳城。楚军攻破了荥阳，想任命他为将领，周苛痛斥道：“你们这些人应该赶快投降汉王，不然的话，很快地就要做俘虏了！”项羽听罢大怒，立刻就烹杀了周苛。于是，汉王就拜周昌为御史大夫。周昌经常跟随汉王，并且多次击败项羽军。因此，在高祖六年（前201）时，周昌和萧何、曹参一起受封，周昌被封为汾阴侯，周苛的儿子周成因父亲为国捐躯的原因，也被封为高景侯。
周昌为人坚忍刚强，敢于直言不讳。像萧何、曹参等人对周昌都是非常敬畏。周昌曾经有一次在高帝休息时进宫奏事，高帝正搂抱着戚姬，周昌见此情景，回头便跑，高帝连忙上前追赶，追上之后，骑在周昌的脖子上问道：“你看我是什么样的皇帝？”周昌挺直脖子，昂起头说：“陛下您就是夏桀、商纣一样的皇帝。”高帝听了哈哈大笑，但是却由此最敬畏周昌。等到高帝想废掉太子，立戚姬之子如意为太子时，许多大臣都坚决反对，但是都未奏效。后来，幸好张良为吕后定下计策，使高帝暂时打消了这个主意。而周昌在朝上谏诤时，态度强硬。高帝问他理由何在，因为周昌本来就有口吃的毛病，再加上是在非常气愤的时候，也就口吃得更加厉害了，他说：“我的口才虽然不太好，但是我期……期……知道这样做是不行的。陛下您虽然想废掉太子，但是我期……期……坚决不能接受您的诏令。”高帝听罢，高兴得笑了起来。事过之后，吕后因为在东厢侧耳听到上述对话，她见到周昌时，就跪谢说：“若不是您据理力争的话，太子几乎就被废掉了。”
此后，戚姬的儿子如意立为赵王，年纪十岁，高祖担心如果自己死后，赵王会被人杀掉。当时有一个名叫赵尧的人，年纪轻轻，他的官职是掌管符玺的御史，赵国人方与公对御史大夫周昌说：“您的御史赵尧，年纪虽轻，但他却是一个奇才，您对他一定要另眼相待，他将来要代替您的职位。”周昌笑着说：“赵尧年轻，只不过是一个刀笔小吏罢了，哪里会到这种地步！”过了不久，赵尧去侍奉高祖。有一天，高祖独自闷闷不乐，悲伤地唱起歌来，满朝文武不知道皇帝为什么会这样。赵尧上前请问道：“陛下您闷闷不乐的原因，莫非是为赵王年轻，而戚夫人和吕后二人又不和睦吗？是担心在您万岁之后，赵王不能保全自己吗？”高祖说：“对。我私下里非常担心这些，不知道怎么办。”赵尧说：“您最好为赵王派去一个地位高贵而又坚强有力的相国，这个人还得是吕后、太子和群臣平素都敬畏的人才行。”高祖说道：“对。我考虑此事是想这样，但是满朝群臣谁能担此重任呢？”赵尧说道：“御史大夫周昌，这个人坚强耿直，况且从吕后、太子到满朝文武，人人对他都一直敬畏，因此，只有他才能够担此重任。”高祖说：“好。”于是高祖就召见了周昌，对他说：“我想一定得麻烦您，您无论如何也要为我去辅佐赵王，您去担任他的相国。”周昌哭着回答：“我从一开始就跟随陛下，您为什么单单要在半路上把我扔给了诸侯王呢？”高祖说：“我深知这是降职，但是我私下里又实在为赵王担心，再三考虑，除去您之外，其他人谁也不行。真是迫不得已，您就为我勉强走一遭吧！”于是御史大夫周昌就被调任赵国相国。
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