延熹五年（公元162年，壬寅年）
春季正月壬午日，南宫的丙署突发大火。
三月，沈氐羌进犯张掖、酒泉地区。皇甫规调发先零等各羌族部落，一同前往陇右平乱，然而道路被阻断，军中又爆发大规模瘟疫，士兵死亡近三四成。皇甫规亲自走进营帐，安抚巡视将士，全军都深受感动。于是，东羌派使者前来请求投降，凉州的交通也恢复畅通。在此之前，安定太守孙俊大肆贪污受贿，属国都尉李翕、督军御史张禀随意杀害投降的羌人，凉州刺史郭闳和汉阳太守赵熹既年老体弱又不称职，而且他们都倚仗权贵，不遵守法令制度。皇甫规到任后，将他们的罪行一一上奏，这些人有的被免职，有的被诛杀。羌人得知此事后，纷纷转变态度，沈氐羌的大首领滇昌、饥恬等带领十多万人再次向皇甫规投降。
夏季四月，长沙地区出现贼人，他们进犯桂阳、苍梧。
乙丑日，恭陵的东阙着火。戊辰日，虎贲掖门也燃起大火。五月，康陵园寝又遭火灾。
长沙、零陵的贼人攻入桂阳、苍梧、南海，交趾刺史和苍梧太守吓得望风而逃。朝廷派遣御史中丞盛修督促州郡招募士兵前去征讨，但未能取胜。
乙亥日，京城发生地震。
甲申日，中藏府丞禄署着火。秋季七月己未日，南宫的承善闼又起火。
鸟吾羌侵犯汉阳，陇西、金城各郡的军队合力将其击败。
艾县的贼人攻打长沙的郡县，杀死了益阳县令，人数多达一万余人。谒者马睦督率荆州刺史刘度前去攻打，结果战败，马睦和刘度仓皇逃走。与此同时，零陵的蛮人也发动叛乱。
冬季十月，武陵的蛮人反叛，进攻江陵，南郡太守李肃吓得撒腿就跑。主簿胡爽抓住马缰绳劝阻道：“蛮夷看到郡里没有防备，所以才敢趁机进犯。您身为国家大臣，管辖着广袤的土地，只要举起旗帜，敲响战鼓，立刻就能召集十万兵马，怎能放弃重要职责，做个临阵脱逃的人呢！”李肃却拔出刀对着胡爽说：“你赶紧走开！太守我现在情况危急，哪有时间听你这套！”胡爽抱住马坚决劝谏，李肃竟然杀了胡爽后逃走。皇帝得知此事，将李肃召回并处死，刘度、马睦则被减轻死罪。朝廷为胡爽恢复名誉，封他家中一人为郎官。
尚书朱穆举荐右校令山阳人度尚为荆州刺史。辛丑日，任命太常冯绲为车骑将军，率领十多万士兵征讨武陵蛮。此前，朝廷派出的将帅，大多被宦官诬陷为耗费军资，常常因此获罪。冯绲为避免这种情况，请求派一名中常侍监督军中财务费用。尚书朱穆上奏说：“冯绲因担心钱财问题而提出此请求，有失大臣气节。”但皇帝下诏不许弹劾。冯绲请求让前武陵太守应奉与他一同出征，并任命应奉为从事中郎。十一月，冯绲的军队抵达长沙，贼人听说后，纷纷到军营请求投降。接着，冯绲率军进击武陵蛮夷，斩杀四千多人，收降十多万人，荆州得以平定。皇帝下诏赐钱一亿，冯绲坚决推辞不接受。他整顿军队返回京城，将功劳推给应奉，举荐应奉为司隶校尉，同时上书请求退休，朝廷没有批准。
同一时期，滇那羌侵犯武威、张掖、酒泉。
太尉刘矩被免职，朝廷任命太常杨秉为太尉。
皇甫规作为将领，回到家乡督战，他既没有给乡人什么特别的好处，反而检举揭发了不少人，又非常厌恶宦官，不与他们往来。于是，朝廷内外的人都对他心怀怨恨，一起诬陷他用财物贿赂羌人，让他们假装投降。皇帝接连下诏书责备他。
皇甫规上书为自己辩解道：“延熹四年秋天，羌人叛乱，旧都长安震惊，朝廷为此忧心。我重振国威，羌人归降，节省费用超过一亿。我认为忠臣不应自夸功劳，所以耻于提及自己的微小功绩。但对比之前的情况，希望能免于罪责。我之前到州界，先弹劾了孙俊、李翕、张禀；回师南征时，又弹劾了郭闳、赵熹，列举他们的恶行，认为应处以死刑。这五个人，党羽遍布半个国家，其余从低级官员到小吏，受牵连的又有一百多人。这些人有的为了替上司报仇，有的为父雪耻，带着礼物乘车，背着粮食步行，勾结豪门，竞相散布诋毁我的言论，说我用钱财贿赂羌人。如果是我用个人钱财，我家根本没有多少积蓄；要是财物来自官府，账本一查便知。就算我真的糊涂，像他们说的那样，以前朝廷还送宫女给匈奴，送公主去乌孙和亲；如今我不过花费千万安抚反叛的羌人，这是良臣的谋略，为兵家所推崇，又有什么罪，违背了什么道义呢！自永初年间以来，朝廷派出的将领不少，有五次全军覆没，耗费巨资。有的将领班师回朝时，财物原封不动，却都送到权贵家中，还能功成名就，加官进爵。如今我回到家乡督战，检举各郡官员，与亲戚朋友断绝关系，得罪不少故旧，遭受众人诽谤陷害，也是预料之中的事！”
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