三月，建成安侯黄霸就去世了。五月，于定国被任命为丞相，封为西平侯；太仆沛郡人陈万年被任命为御史大夫。
汉宣帝召集了很多儒生，让他们讨论五经的异同之处，萧望之等人将讨论的结果汇报给宣帝，由宣帝亲自裁决。随后，朝廷又设立了梁丘《易》、大夏侯《尚书》、小夏侯《尚书》、《谷梁春秋》博士，极大的推动了学术文化的发展。
此时由于乌孙大昆弥元贵靡和鸱靡相继病死。解忧公主就向朝廷上书说：如今我年事已高，很是思念故乡，希望能回到汉朝，死后可以葬在家乡！汉宣帝也十分怜悯她的处境，就派人前去将她接回了汉朝。冬天的时候，解忧公主抵达京师，朝廷给予了她公主应有的待遇。两年后，解忧公主去世。解忧公主在公元前 101 年远嫁乌孙，在乌孙生活了近50年，期间历经了三朝三嫁，不仅推动了汉乌联盟、向西域传播了中原文化，还助力汉朝稳固了对西域的掌控，她的一生波澜壮阔，为民族交流与国家安定立下了不朽功勋 。
元贵靡的儿子星靡继位为大昆弥，但是他年幼体弱，难以掌控乌孙那复杂的局势。见此情形，冯夫人就向朝廷上书说：我愿意出使乌孙，镇抚星靡。朝廷也是被她的大义所感动，就派她前往乌孙。此时都护韩宣也上奏，他建议赐予乌孙大吏大禄、大监金印紫绶，以此来辅佐大昆弥。朝廷采纳了这一建议。后来，段会宗担任都护，他积极招抚那些逃亡的部众，使乌孙的局势逐渐安定下来。星靡死后，他的儿子雌栗靡继位为大昆弥。
皇太子宠爱的司马良娣病重，临终前对太子说：我并非命该如此，而是被其他的姬妾诅咒才死的。皇太子也是傻傻的相信了。等到司马良娣去世后，太子由于悲痛过度，又加上身患疾病，就变得郁郁寡欢起来。宣帝见此情形，就让皇后去挑选一位合适的女子侍奉太子，最终选中了元城人王政君，将她送入了太子宫。王政君是前绣衣御史王贺的孙女，在丙殿被太子召见。在一次宠幸后，王政君便怀有身孕。这一年，她在甲馆画堂生下了皇子刘骜，这是汉朝的嫡皇孙。宣帝非常的喜爱这个孙子，亲自为他取名为骜，字大孙，还经常将他带在身边。
公元前 49 年，呼韩邪单于再次前来朝见宣帝，二月就返回了匈奴。起初，郅支单于认为呼韩邪单于兵力衰弱，投降汉朝后肯定无法再自立为单于，便率领部众向西迁徙，企图攻占匈奴的西部地区。屠耆单于的小弟原本侍奉呼韩邪单于，此时也逃到了西部，随后又收拢了两位兄长的残部，聚集起了数千人，自立为伊利目单于。在一次与郅支单于的交战中，伊利目单于就被郅支单于给杀死了，还吞并了他的五万多部众。这时的郅支单于听说汉朝出兵援助呼韩邪单于，便留在了西部地区；他知道自己没法统一匈奴，就继续向西迁徙，靠近了乌孙的边境，并派使者去见乌孙小昆弥乌就屠，试图与乌孙联合。可是乌就屠却杀死了使者，还派了八千骑兵假意去迎接郅支单于，实则已经设下了埋伏。但郅支单于眼光何等的毒辣，很快就识破了他的计谋，随后率兵迎击，经过一番交战，乌孙军队落败。此战过后，郅支单于又向北吞并了乌揭、坚昆、丁令三国。期间他又多次派兵去攻打乌孙，多次取得了胜利。坚昆向东距离匈奴单于王庭有一千多里，向南距车师有五千里，郅支单于便在此地建都，逐渐扩大自己的势力范围。
本年三月，天空中出现了彗星，它们从王良、阁道星座进入紫微宫，古人认为这是天象在示警。不久之后，宣帝就病重了，他或许是知道自己时间不多了，就开始挑选可以托付后事的大臣，他召来了外戚侍中乐陵侯史高、太子太傅萧望之、少傅周堪入宫，又任命史高为大司马、车骑将军，萧望之为前将军、光禄勋，周堪为光禄大夫，三人接受遗诏辅佐朝政，一同掌管尚书事务。到了十二月，汉宣帝就在未央宫驾崩了。
班固对宣帝进行了一番评论，她说道：孝宣皇帝治理天下，赏罚分明，十分注重考核名实相符。无论是处理政务的官员、研究文学的学者，还是精通法理的人才，都能充分发挥自己的才能。至于各种技艺工匠制作的器械，自元帝、成帝以来就很少有人能比得上。这足以说明当时的官吏称职，百姓安居乐业。当时正值匈奴内乱，汉宣帝又顺应时势的发展，协助呼韩邪单于在匈奴站稳脚跟，这种威势让北方的夷狄心服口服，单于也非常仰慕汉朝的仁义，直接选择俯首称臣。他的功绩可以说是光耀祖宗，为后世君主树立了典范，堪称是中兴之主，他的德行可与殷高宗、周宣王相媲美！
癸巳日，太子即位为皇帝，又前往高庙拜谒，尊皇太后为太皇太后，皇后为皇太后，从此汉朝又开启了新的篇章。
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