起初，刘毅在京口时生活贫困，与熟人在东堂射箭。庾悦当时任司徒右长史，后来到达，抢占了东堂；众人都躲避他，只有刘毅不离开。庾悦的酒菜十分丰盛，却不分给刘毅；刘毅向庾悦索要烤鹅，庾悦发怒不给，刘毅因此对他怀恨在心。到这时，刘毅请求兼任都督江州，诏令准许，于是他上奏说：“江州是内地，应以治理百姓为职责，不应设置军府消耗民力，应当撤销军府，将治所迁到豫章；而寻阳与蛮族地区接壤，可从州府调一千士兵协助郡中防守。”于是朝廷解除庾悦的都督、将军官职，让他以刺史身份镇守豫章。刘毅派亲信将领赵恢率领一千士兵驻守寻阳；庾悦军府的三千名文武官员全部归入刘毅的军府，刘毅对庾悦的文书传唤十分严厉。庾悦既愤怒又恐惧，抵达豫章后，背上毒疮发作而死。
河南王乞伏乾归将羌人句岂等部众五千多户迁徙到叠兰城，任命侄子乞伏阿柴为兴国太守，镇守该城。五月，又任命儿子乞伏木栾干为武威太守，镇守嵻良城。
丁卯日，北魏国主拓跋嗣拜谒金陵，山阳侯奚斤留守。昌黎王慕容伯儿谋反；己巳日，奚斤将他和他的党羽逮捕斩杀。
秋季，七月，北燕王冯跋任命太子冯永兼任大单于，设置四辅官。柔然可汗斛律派遣使者向北燕王献上三千匹马，请求娶冯跋的女儿乐浪公主。冯跋命令大臣们商议此事。辽西公冯素弗说：“前代都把宗室女子嫁给四方少数民族，应当把妃嫔的女儿许配给他，乐浪公主不应下嫁给非汉族的外族。”冯跋说：“我正推行对不同民族的信任政策，怎能欺骗他们呢！”于是将乐浪公主嫁给斛律。
冯跋勤于处理政事，鼓励督促农桑生产，减免徭役，减轻赋税；每次任命地方官员，必定亲自召见，询问治理政事的关键，以此观察他们的能力。燕国人对此十分满意。
这时，河南王乞伏乾归派遣平昌公乞伏炽磐以及中军将军乞伏审虔（乞伏乾归的儿子）讨伐南凉。八月，乞伏炽磐的军队渡过黄河，南凉王秃发傉檀派太子秃发虎台在岭南迎战。南凉军队战败，乞伏炽磐掳掠十几万头牛马后返回。
沮渠蒙逊率领轻骑兵袭击西凉，西凉公李暠说：“用兵有不用交战就打败敌人的方法，那就是挫伤他们的锐气。沮渠蒙逊刚与我们结盟，却突然来袭击我们，我们关闭城门不与他交战，等他锐气耗尽再进攻，没有不能攻克的。”不久，沮渠蒙逊粮草耗尽撤兵，李暠派世子李歆率领七千骑兵截击，沮渠蒙逊大败，西凉俘获其将领沮渠百年。
河南王乞伏乾归在柏阳堡进攻后秦略阳太守姚于，攻克该堡。冬季，十一月，又在水洛城进攻南平太守王憬，再次攻克，将三千多户百姓迁徙到谭郊。派遣乞伏审虔率领二万部众在谭郊筑城。十二月，西羌首领彭利发攻占枹罕，自称大将军、河州牧，乞伏乾归讨伐他，但没能攻克。
这一年，并州刺史刘道怜调任北徐刺史，将治所迁到彭城。
到了公元412年，春季，正月，河南王乞伏乾归再次讨伐彭利发，抵达奴葵谷。彭利发抛下部众向南逃跑，乞伏乾归派振威将军乞伏公府追击到清水，将他斩杀，又收服羌人部落一万三千户，任命乞伏审虔为河州刺史，镇守枹罕，自己率军返回。
二月丙子日，朝廷任命吴兴太守孔靖为尚书右仆射。河南王乞伏乾归迁都到谭郊，命令平昌公乞伏炽磐镇守苑川。乞伏乾归在赤水进攻吐谷浑的阿若干，并降服了他。
夏季四月，刘道规因患病请求回京，朝廷准许。刘道规在荆州任职多年，对百姓秋毫无犯。等到回京时，府库中的财物、帷幕等，都完好如初。有两名随身卫兵擅自把席子搬到船上，刘道规就将他们在街市上斩首示众。
随后，朝廷任命后将军、豫州刺史刘毅为卫将军，都督荆、宁、秦、雍四州诸军事，兼任荆州刺史。刘毅对左卫将军刘敬宣说：“我愧任西方的要职，想委屈你担任南蛮长史，你愿意辅佐我吗？”刘敬宣感到畏惧，就把这件事告诉了太尉刘裕。刘裕笑着说：“只要让你老兄平安无事，一定不必多虑。”
刘毅生性刚愎自用，自认为当年举义讨伐桓玄的功劳与刘裕相当，因而居功自傲。虽然在权力事务上表面推让刘裕，内心却不服气。等到担任地方重镇长官后，常常因志向不得施展而闷闷不乐。刘裕每次都对他温和顺从，这使得刘毅更加骄横放纵，他曾说：“遗憾的是没赶上楚汉相争的时代，不能与刘邦、项羽争夺中原！”等到在桑落洲战败，他知道人心已离他而去，便越发愤懑激昂。刘裕一向没有学识，而刘毅却颇通文墨，因此朝廷中有名望的士人大多归附刘毅，他与尚书仆射谢混、丹阳尹郗僧施来往密切，相互依托勾结。郗僧施是郗超的侄子。刘毅占据长江上游地区后，暗中有图谋刘裕的打算，请求兼任都督交、广二州军事，刘裕答应了他。刘毅又上奏请求任命郗僧施为南蛮校尉、后军司马，毛修之为南郡太守，刘裕也一一准许，同时任命刘穆之代替郗僧施担任丹阳尹。刘毅上表请求到京口拜祭祖先陵墓，刘裕前往倪塘与他相会。宁远将军胡籓对刘裕说：“您认为刘卫军（刘毅）最终能甘心在您之下吗？”刘裕沉默许久，问道：“你认为会怎样？”胡籓说：“统领百万大军，攻必克、战必胜，刘毅原本因此敬畏您。但说到博览典籍、谈诗咏文，他自认为是豪杰；因此士大夫和白面书生都聚集到他身边。恐怕他最终不会在您之下，不如趁这次相会除掉他。”刘裕说：“我与刘毅都有攻克强敌、恢复社稷的功劳，他的过错还没明显暴露，不能自相残杀。”
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