诗云：
姻缘簿上姓名存，月老红丝暗里牵。
颠鸾倒凤皆前定，离合悲欢总由天。
话说大明宣德年间，苏州府长洲县有一户姓张的人家，家主张德，年过四旬，在阊门外开着一家生药铺。这张德为人老实本分，娶妻王氏，夫妻二人守着铺子过活，虽非大富大贵，却也吃穿不愁。只是年近四旬尚无子嗣，常自嗟叹：“我张家三代单传，若到我这里断了香火，死后有何颜面见祖宗？”每逢初一十五，必备香烛往城隍庙求子。
这年清明，张德携妻往郊外上坟。归途见一老妪携个六七岁的女童跪在路旁，身前用草标插着头发，分明是要卖身葬夫。那女童虽衣衫褴褛，却生得眉清目秀，一双大眼含泪欲滴，甚是可怜。王氏扯丈夫衣袖道：“这丫头好生面善，倒像在哪里见过。”张德叹道：“可怜她小小年纪便要卖身。”便问老妪缘由。
老妪哭诉道：“老身姓李，本是城外李家庄人氏。儿子媳妇去年染瘟疫双双亡故，只剩这个孙女唤作巧姐。前日老汉又得急症去了，连买棺木的钱也无...”说罢与巧姐抱头痛哭。张德见那巧姐聪明伶俐，忽然心动：我夫妻无子，何不买来作个养女？便与王氏商议。王氏本就心软，连声应允。当下出五两银子与老妪，又另给二两办丧事。老妪千恩万谢，对巧姐道：“你跟了张员外，强似跟着我受苦。”巧姐虽小却懂事，含泪拜别祖母。
这张德将巧姐带回家中，换上新衣，果然是个俊俏丫头。巧姐乖巧勤快，每日帮王氏做些针线杂活，闲时便在药铺前看张德称药算账。奇怪的是，这丫头对药材有过目不忘之能，不过半年，竟将几百味药名、药性记得烂熟。有次铺里伙计抓错药，还是巧姐发现提醒，避免一场大祸。张德惊喜异常，越发将她视如己出。
光阴荏苒，转眼巧姐长到十六岁，出落得水葱儿似的。张德夫妻正商议要为她寻个婆家，谁知祸从天降。这年秋天，王氏偶感风寒，起初只当小病，谁知竟一病不起，不出半月撒手人寰。张德痛失贤妻，整日精神恍惚。偏偏祸不单行，腊月里一场大火，将生药铺烧得精光。张德急火攻心，病倒在床。
巧姐日夜侍奉汤药，变卖仅存的首饰维持生计。邻舍见张家败落，纷纷避而远之。有个开绸缎铺的赵员外，原是张德旧识，这日假意来探病，却道：“张兄，你欠我那三百两银子，如今可能还否？”张德气恼道：“何时欠你银子？”赵员外取出张假契据：“白纸黑字写得明白！”原来他早垂涎张家宅院，趁火打劫。张德气得吐血，不几日便咽了气。
巧姐哭得死去活来，变卖宅院还了假债，只剩得三五两银子。想起祖父母坟在李家庄，便收拾个小包裹往乡下去。时值寒冬，巧姐踏雪行路，脚上冻疮溃烂。走到日落时分，见前方有座破庙，忙进去避雪。才推开庙门，忽听一声呻吟，竟有个书生倒在神龛旁，面如金纸，气息奄奄。
巧姐虽怕，终究不忍，上前试那书生额头，烫得骇人。想起随身荷包里还有些药材——这是张德教她备急用的。忙生火熬药，又撕下裙摆蘸雪为书生擦拭。守到半夜，书生方醒，见个陌生女子照料自己，惊问缘由。巧姐细说经过，书生挣扎起身行礼：“小生姓周名文瑾，金陵人氏，本欲进京赶考，途中染病，盘缠用尽...若非姑娘相救，必死无疑。”
这周文瑾虽落魄，却谈吐文雅。巧姐见他行李中有《本草纲目》，好奇翻阅。周文瑾道：“家父本是太医，小生自幼习医，可惜科举不第，如今想进京谋个太医局生员之职。”二人说起医药，竟十分投缘。周文瑾见巧姐精通药性，暗暗称奇。
次日雪停，周文瑾病势稍减，二人结伴同行。巧姐本欲投李家庄，谁知寻至村中，祖母早已过世，旧屋坍塌。正彷徨无计，周文瑾道：“姑娘若不嫌弃，可随小生往京城。太医局招考在即，若得录用，定报救命之恩。”巧姐思量无处可去，只得应允。
不料行至徐州地界，遇着一伙强盗。周文瑾拼死护住巧姐，银两却被抢光。二人流落街头，幸遇个慈眉善目的老尼，收留在白衣庵中。老尼道：“庵后有三亩药圃，正缺人照料。”巧姐大喜，与周文瑾种药采药，勉强糊口。这日采药归来，见庵前围着一群人。有个富家公子中暑昏厥，家奴乱作一团。巧姐上前掐人中、敷草药，不过片刻那公子便醒转。公子自称姓徐，是徐州通判之子，重赏巧姐。周文瑾见状忽生一计，与巧姐在庵前摆摊行医。
却说这白衣庵位于官道旁，南来北往客商甚多。巧姐医术得周文瑾真传，又通晓民间偏方，治愈不少疑难杂症。有户部侍郎的夫人久咳不愈，巧姐用蜂蜜蒸梨加川贝，三日即好。侍郎赠匾“女中华佗”，从此名声大噪。周文瑾负责写方算账，二人配合默契，情愫暗生。这夜赏月，周文瑾道：“待我考取功名，必三媒六聘娶姑娘为妻。”巧姐羞道：“莫负今日之言。”
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