朝中大臣看到赵破奴全军覆没，公卿们纷纷建议撤军，集中力量去攻打匈奴。但武帝已经决定出兵讨伐大宛，认为如果连大宛这样的小国都攻不下，那么大夏等国将轻视汉朝，大宛的良马也不会再来，到时就连乌孙、轮台也会轻视汉使，被外国嘲笑。于是武帝将反对攻打大宛的邓光等人治罪，随后又赦免囚徒，征发恶少年及边骑，一年后从敦煌出发的军队达到了六万人，另有随行的私从者不计其数，牛十万头，马三万匹，驴、骆驼数万，粮草、兵器也十分的充足。天下为之骚动，这次共有五十多名校尉参与伐宛的战争。大宛城中没有水井，全依赖城外河流供水，汉军就派水工改道，断绝了城中的水源。又增派十八万戍卒驻守在酒泉、张掖以北，还设置了居延、休屠屯兵以保卫酒泉，并征发天下有罪的官吏、亡命者、赘婿、商人等七类人从军，为贰师将军运送粮草，运送粮草的车辆人马连绵不绝，还任命两名熟悉马匹的人为执马校尉和驱马校尉，准备攻破大宛后挑选良马。?
于是，贰师将军再次西征，这次的兵力强大、阵容豪华，沿途的小国无不迎接，主动为汉军提供食物。当汉军到达轮台时，轮台这个铁头娃就是不投降，接下来汉军就采取了一系列的操作，不仅拿下了城池还进行了屠城。拿下轮台之后，汉军就顺利的到达了大宛城，此时的兵力有三万人。大宛军队准备迎击汉军，但是被汉军的强弩射败，只能退守城中。此时的李广利想攻打郁成城，但担心拖延时间会让大宛有更多准备，于是直接进攻大宛，断绝了他们的水源，大宛因此陷入了困境。汉军一直围城四十多天，看到形势不妙，大宛的贵族们就商议说：国王母寡藏匿良马，杀害汉使，如果杀了国王并献出良马，汉军可能会撤军；如果不撤，我们再拼死一战也不迟。大宛贵族一致同意这个建议，于是就派人杀了国王母寡，向汉军献出了良马，并派使者向李广利求和说：汉军不要攻打我们了，我们愿意献出所有的良马，并供应给汉军食物。如果汉军不答应，我们就杀光良马，让你们也得不到，如果康居的援军到来，到时我们内外夹击，汉军将难以取胜。那时的康居看到汉军的强大，一直不敢轻举妄动，怕给自己惹来祸患。李广利在得知大宛城中已有汉人帮助挖井，而且城内粮食充足，认为“此次出兵是为了诛杀首恶母寡，现在母寡已死，如果不答应求和，那么大宛将坚守城池，康居也会趁汉军疲惫时进行救援，到时汉军面对敌人的两面夹击，必然会招致必败，于是答应了大宛的求和。大宛也献出了良马，让汉军自行挑选，并供应给汉军食物。汉军挑选了几十匹良马以及三千多匹中等马，然后立大宛贵族中曾善待汉使的昧蔡为大宛王，与其结盟后就撤军了。?
想当初，李广利从敦煌出发西征时，将军队分为了好几路，命令他们从南、北两道向大宛进军。校尉王申生率一千多人到达郁成，但被郁成王击败了，最后只有几个人逃回到李广利这儿。随后李广利派搜粟都尉上官桀率军攻打郁成，郁成王被打的狼狈逃窜，无奈之下只能向康居逃去，上官桀也一路追到了康居。康居得知汉军已经攻破了大宛，就将郁成王绑起来交给了上官桀，上官桀命令四名骑士把郁成王押送到李广利这儿，但是上邽骑士赵弟却担心郁成王逃跑，就拔剑将他斩杀，随后追上李广利的大军。?
公元前101年的春天，贰师将军李广利回到了京师，沿途的小国听说大宛被汉军攻破，纷纷派遣他们的子弟随汉军入朝进贡，并作为人质。这次汉军在返回时，带回了一千多匹马。此次出征，因为军队并不缺粮，战死的人也不多，但将吏们贪婪无度，不爱惜士兵的生命，导致很多士兵因饥寒和虐待就死了。汉武帝为了万里远征的成功，就没有追究这些将吏的过失，随后就下诏封李广利为海西侯，封赵弟为新畤侯，任命上官桀为少府，军官中有三人被封为九卿，诸侯相、郡守、二千石官员一百多人，千石以下官员一千多人，立功者都得到了超常的封赏，有过失者也被赦免，士兵每人赏赐四万钱。?
匈奴听说李广利率军征讨大宛，就想在半路进行拦截，但想到汉军的强大，就不敢进行正面交锋，于是派出骑兵在楼兰附近监视汉使，企图切断汉朝与西域的交通要道。当时任文率军驻守玉门关，抓住了匈奴俘虏，在得知匈奴的意图后就上报给了朝廷。随后武帝命令任文率军抓捕楼兰王，并将其押送到长安进行审问。楼兰王辩解说：小国夹在大国之间，不两面讨好就无法自保，我愿意将国家迁入汉朝境内。武帝认为他说得有理，就将其释放回国，并让他监视匈奴的一举一动，而匈奴从此就不再信任楼兰了。?
自从大宛被汉军攻破后，西域各国无不震恐，汉使在西域的地位也大大提高。于是，从敦煌西至盐泽一带修筑了许多亭障，轮台、渠犁等地也驻有数百名田卒，并在那里设置了使者、校尉管理，以保护往来西域的汉使。一年多后，大宛贵族认为昧蔡谄媚汉朝，导致国家遭受屠戮，于是合谋杀死了昧蔡，立毋寡的弟弟蝉封为大宛王，并派他的儿子到汉朝为人质。汉朝也派使者对蝉封进行赏赐，以安抚大宛，蝉封也与汉朝约定，每年进献两匹天马。?
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