这一年，莎车王贤又派人来给汉朝进贡，还请求汉朝在西域设立都护府。刘秀就给了贤西域都护的大印、车马旗帜、黄金还有精美绸缎。看到皇上给他们给了这么多东西，敦煌太守裴遵就上书说：“陛下，千万不能给这些外族太多的权力，不然其他诸侯国知道了会失望的。”于是刘秀就下令把西域都护的大印收了回来，改给贤汉大将军的大印。但去送印的使者不想换，裴遵就直接把西域都护印给抢过来了。针对此事，贤心里头特别记恨，但还是对外谎称自己是大都护，还给西域各国发文书，各国也都很怕他，就只能听他的。
这时的匈奴、鲜卑、赤山乌桓好几次联合起来，跑到汉朝边境烧杀抢掠，祸害老百姓。刘秀就任命襄贲县县令祭肜当辽东太守。祭肜力气大、胆子大，敌人一来侵犯，他总是第一个冲上去，好几次把敌人打的落荒而逃。祭肜是裴遵的堂弟。
征侧等人已经造反好几年了，刘秀就下令让长沙、合浦、交趾这些地方准备好车船，然后修路搭桥，清理路上的障碍，储备粮食，还任命马援当伏波将军，扶乐侯刘隆当副将，带兵往南方去打交趾的叛军。
公元42年的二月，蜀郡守将史歆反叛了朝廷，他带兵攻打太守张穆，张穆越城逃走；宕渠的杨伟等人也起兵响应史歆。看到有叛乱发生，刘秀就派吴汉等人带着一万多人前去讨伐他们。
马援他们沿海前进，开辟了一千多里山路，最终到达浪泊这个地方，然后就与征侧等人交战，结果把她们打的大败，一直追到禁谿这个地方，敌人才四散逃走。
到了五月，民间发生了旱灾，很多百姓收成都不好。
此时的卢芳从昌平返回后，心里就很疑惑也很害怕，于是就再次反叛了朝廷，他和闵堪打了好几个月都不分胜负，匈奴就派了数百名骑兵前来迎接卢芳出塞。卢芳留在匈奴中十多年，最终病死。
吴汉调集了广汉、巴、蜀三个郡的军队，把成都包围了一百多天。到了秋天七月，终于把成都打下来了，杀掉了带头闹事的史歆等人。吴汉又乘船顺着长江往下走，杨伟这些人吓得赶紧把队伍解散了。最后，吴汉就把他们的头领都杀了，还把几百户跟着作乱的人家，迁到了南郡和长沙，之后就带兵回去了。
这年冬天十月，刘秀去了宜城溜达，回来的时候，又去祭祀了章陵。到了十二月，刘秀才回到皇宫里。
就在这一年，朝廷把州牧这个官职给取消了，改成设立刺史。
就在这时，五宫中郎将线纯和太仆朱浮向刘秀提议说：“按照老祖宗定的规矩，做儿子的，应该以宗族正统为主，不能太看重自己小家的亲人。所以应该把现在的四座祭祀皇帝自家亲人的宗庙撤掉，换成祭祀先帝的四座宗庙。”大司徒涉这些人也上奏，说要建立祭祀元帝、成帝、哀帝、平帝的四座宗庙。刘秀觉得，要是按照宗族辈分排列的话，自己应该算是元帝的后代。
公元43年的春天正月，朝廷就下诏追尊宣帝为中宗。随后就开始在太庙祭祀昭帝、元帝，在长安祭祀成帝、哀帝、平帝，在章陵祭祀舂陵节侯以下的人；长安、章陵的祭祀，由太守、令、长侍奉。
马援在经过了一番艰苦战斗后，最终斩杀了征侧和征贰姐妹，平定了叛乱。
就在马援刚平定征侧姐妹的叛乱后，单臣、傅镇等人，又带着一帮搞邪门歪道的人造反了，他们占领了原武城，还自称是将军。刘秀就派太中大夫臧宫带兵把原武城围起来攻打。可是打了好多次都没打下来，还死了伤了不少士兵。面对这种情况，刘秀就把大臣和诸侯王们召集起来，让大家商量平叛的好办法，很多人都说应该多给点悬赏，鼓励士兵卖命。但东海王刘阳却说：“这些搞邪门歪道的人聚在一起，就是互相挟持，肯定长久不了。他们里面肯定有人后悔了，想要逃跑，只是咱们围得太紧，他们跑不出去罢了。不如把包围圈放开一点，等他们想跑的时候，我们只要派一个小官就能把他们抓住。”刘秀觉得有道理，就让臧宫撤围。这一松劲儿，造反的人立马作鸟兽散。到了夏天四月，汉军就顺利地攻下了原武城，把单臣、傅镇这些人都杀了。
随后，马援就去攻打征侧的残余势力都阳等人，一路打到居风，都阳他们就投降了，岭南地区这才被彻底平定下来。叛乱平定以后，马援就和当地的越人重新明确了以前的规章制度，用约束大家的行为，从这以后，骆越地区的人都照着马援定的规矩办事。
郭皇后自从被废以后，太子刘强的心里就特别不踏实。郅恽就劝他说：“你要是一直待在太子这个位置上，对上不符合孝道，对下还容易给自己招来危险，还不如主动辞去太子之位，好好照顾母亲。”刘强听了他的话，就多次通过身边的人和诸侯王向刘秀表达，自己不想当太子，想做藩王的想法。刘秀舍不得，就犹豫了好几年。到了六月，刘秀就下诏书说：“按照《春秋》里的规矩，立太子要立身份尊贵的。东海王刘阳是现任皇后的儿子，应该当太子。皇太子刘强一直很谦虚，现在坚持要做藩王，我们父子为这事僵持太久了。现在就封刘强当东海王，立刘阳为皇太子，刘阳改名叫刘庄。”
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