夏天四月，大司徒戴涉因为涉及前太仓令奚涉的罪行，被下狱处死。刘秀觉得三公职位相连，就下诏免去了大司空窦融的职务。
广平忠侯吴汉病重时，刘秀就亲自去探望，询问他有什么遗言。吴汉说：“我这人愚钝，也没啥见识，只希望陛下以后别轻易赦免罪犯。”到了五月，吴汉就去世了，刘秀下令按大将军霍光的规格给他办葬礼。吴汉为人性格刚强，每次跟着刘秀出征打仗，刘秀还没安顿好，他就已经严阵以待了。其他将领看到战场失利，常常慌得不知所措，吴汉却镇定自若，不仅整修武器，还激励将士。刘秀经常派人看吴汉在干啥，听到他在整理战具，就感叹说：“吴公真是让人放心，威严得像个敌国将领一样！”他每次出兵，早上接到命令，晚上就出发，从不拖沓。在朝堂上，他言行谨慎朴实。有次吴汉出征，妻子在家买了不少田产，他回来后就责备说：“军队在外打仗，将士们供给都不够，你怎么还买这么多田宅！”然后就把田产全分给了兄弟和外戚，所以他能功成名就善终。
在这期间，匈奴侵犯上党、天水地区，还打到了扶风。此时的刘秀得了风眩病，病得很重，就让阴兴做侍中，在云台广室接受临终嘱托。后来病好了，刘秀就想让阴兴代替吴汉当大司马，阴兴却哭着磕头推辞说：“我不是惜命，只是怕损害陛下的圣德，所以不敢随便担任这个职位！”他的真诚感动了周围的人，刘秀就没再勉强。
太子太傅张湛自从郭皇后被废后，就称病不上朝。可是刘秀硬要起用他当司徒，他还是以病重坚决推辞，实在没法处理朝政，所以这事就作罢了。到了六月，朝廷就任命广汉太守河内人蔡茂为大司徒，太仆朱浮为大司空。过了几天，又任命左中郎将刘隆为骠骑将军，让他代理大司马的事务。接着，朝廷又把中山王刘辅改封为沛王，还任命郭况为大鸿胪。刘秀多次去郭况家，赏赐了他大量的金帛，因此，他家就富得流油，京城人都叫他家“金穴”。
秋天九月，马援从交趾回来，平陵人孟冀就去迎接慰劳他。马援说：“现在匈奴、乌桓还在北边捣乱，我想申请去征讨。男儿就该死在边疆，用马革裹尸回来，哪能躺在床上死在儿女身边呢！”孟冀说：“对！烈士就该这样！”
冬天十月，刘秀又去了鲁、东海、楚、沛国等地视察。十二月，匈奴又侵犯天水、扶风、上党地区。刘秀回宫后，马援就申请去打匈奴，刘秀同意了，让他出兵驻扎在襄国，还让百官为他送行。马援对黄门郎梁松、窦固说：“人富贵了，应该还能适应贫贱的生活；如果你们不想再回到贫贱的时候，就得在高位上守住本分，好好想想我这话吧！”梁松是梁统的儿子，窦固是窦友的儿子。与此同时，刘尚进兵和栋蚕等叛军连续作战，最终把他们都打败了。
公元45年的春天正月，刘尚把栋蚕一直追到了不韦这个地区，又斩杀了栋蚕的统帅，西南诸夷的叛乱这才被全部平定。
此时的乌桓跟匈奴、鲜卑联手搞事情，一起来侵犯边境。代郡东边那一片被乌桓祸害得最惨。乌桓人住得离边塞近，早上从帐篷出发，晚上就能打到城边。代郡、雁门、上谷、渔阳、右北平这五个郡的老百姓，家家户户都遭了殃。好多郡县被破坏得不成样子，百姓为了活命就四处流亡。因此，边境一带变得冷冷清清，几乎看不到人。
这年秋天八月，刘秀派马援和谒者分别去修建防御工事、边塞堡垒，慢慢恢复了郡县的正常秩序。有些地方的太守、县令、县长职位空缺着，就想办法把流亡的百姓都招回来。当时，住在上谷塞外白山的乌桓部落又强又富，马援就带着三千骑兵去攻打他们，结果啥好处也没捞着，只能无功而返。
鲜卑有一万多骑兵来侵犯辽东地区，辽东太守祭肜带着几千人迎战，祭肜还穿上铠甲带头冲锋。这一仗打得鲜卑落花流水，掉到水里淹死的人超过了一半。祭肜还追着他们一直打出边塞。鲜卑人被吓得不轻，慌不择路的到处跑，好多人连兵器都扔了，光着身子逃命。从这以后，鲜卑人一听到祭肜的名字就害怕，再也不敢打边塞的主意了。
到了冬天，匈奴又来侵犯上谷和中山地区。
此时的莎车王贤越来越嚣张，野心勃勃想吞并西域，所以就三番五次的攻打周边的国家，还使劲地增加赋税，把西域各国折腾得又发愁又害怕。车师前王、鄯善、焉耆等十八个国家没办法，只好把自家的王子送到汉朝来当人质，还献上各种珍宝。这些人见到刘秀的时候，就一边哭一边磕头，求着汉朝能在西域设立都护府，以此来保护他们。刘秀觉得汉朝刚安定下来，北方边境的匈奴还没彻底收服，所以顾不过来西域的事，就把这些人质都送回去了，还给他们赏赐了不少东西。西域各国听说汉朝不派都护，人质也都送回来了，就急得像热锅上的蚂蚁一样，赶紧给敦煌太守发去了文书，说：“希望能把我们的王子留在这儿，就跟莎车王说王子被扣下了，汉朝的都护马上就来，让莎车王先别打仗了。”敦煌太守裴遵把这事报告给了朝廷，朝廷同意了这个办法。
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