君士坦丁七世在他的《典仪论》（DeCeremoniis）里记载了帝王及牧首在圣索菲亚大教堂举行典礼仪式的详情。
在第四次十字军东征期间，大教堂被拉丁基督徒洗劫及亵渎。据史学家尼基塔斯·蔡尼亚提斯（NiketasChoniates）所述，大教堂的一些圣物如耶稣墓碑的一块石头、圣母玛利亚之奶、耶稣裹尸布及多位圣人的骨头都被转送到西方，现今可在西方多个博物馆内参观这些圣物。
在拉丁帝国的占领下，圣索菲亚大教堂成为了罗马天主教会的主教座堂。鲍德温一世于1204年5月16日在圣索菲亚大教堂依照拜占庭传统加冕为王。在1204年发动拉丁十字军的威尼斯公爵恩里科·丹多洛被葬在教堂内，碑文显示了他的名字，成为了地面装饰。1261年，重夺君士坦丁堡的拜占庭人向碑文啐唾泄愤。不过，1847年至1849年的复修工程却令公爵坟墓的真确性遭到质疑，该坟墓更像是一个象征式墓地以作纪念。
拜占庭人重夺君士坦丁堡后，大教堂已显得相当破败，西面的四道扶壁大概就是在这时加建。1317年，安德洛尼卡二世在教堂东部及北部加建四道扶壁。1344年10月的地震使教堂的圆顶崩裂，部分建筑在1346年5月19日倒塌，教堂在此后关闭。1354年，建筑师阿斯特拉及佩拉尔塔负责教堂的修缮工作。
奥斯曼土耳其人在1453年征服君士坦丁堡，圣索菲亚大教堂随即被转换成阿亚索菲亚清真寺。当时教堂已相当残破，多道门窗剥落。多个西方访客都描述了当时教堂的状况，包括科尔多瓦贵族佩德罗·塔富尔（PedroTafur）及佛罗伦斯的克里斯托福罗·布隆戴蒙提（CristoforoBuondelmonti）。
穆罕默德二世下令清理及将教堂转换为清真寺。继任苏丹巴耶济德二世建造了一座新的叫拜楼替代他的父亲所建的叫拜楼。
在十六世纪，苏莱曼一世在征战匈牙利后带来了两根巨大的蜡烛，放置在清真寺米哈拉布的两侧。在塞利姆二世统治时期，清真寺已显得老旧，被认为是世上首个地震工程师之一的科查·米马尔·希南在清真寺外面加筑支撑结构。
除了强化历史悠久的拜占庭建筑结构外，希南又在西端加建两座大型叫拜楼、苏丹专用的前座，又于1577年在东南方建造塞利姆二世的陵墓。1600年代，穆拉德三世及穆罕默德三世的陵墓建在塞利姆二世陵墓旁。
后来，清真寺再加设苏丹楼座、一个以大理石装潢的敏拜尔、一个布道用的讲台及一个供宣礼员使用的凉廊。
穆拉德三世从帕加马运来了两个古希腊汉白玉大瓮，放置在清真寺正殿两侧。圣索菲亚大教堂坐落在蓝色清真寺对面。在1453年以前，一直是拜占庭帝国的主教堂，此后被土耳其人占领，改建成为清真寺。
拜占庭建筑最光辉的代表是君士坦丁堡的圣索菲亚大教堂，是东正教的中心教堂。是拜占庭帝国极盛时代的纪念碑。圣索菲亚大教堂是集中式的，东西长77.0米，南北长71.0米。布局属于以穹隆覆盖的巴西利卡式。中央穹隆突出，四面体量相仿但有侧重，前面有一个大院子，正南入口有二道门庭，末端有半圆神龛。中央大穹隆，直径32.6米，穹顶离地54.8米，通过帆拱支承在四个大柱敦上。
其横推力由东西两个半穹顶及南北各两个大柱墩来平衡。穹隆底部密排着一圈40个窗洞，教堂内部空间饰有金底的彩色玻璃镶嵌画。装饰地板、墙壁、廊柱是五颜六色的大理石，柱头、拱门、飞檐等处以雕花装饰，圆顶的边缘时40具吊灯，教坛上镶有象牙、银和玉石，大主教的宝座以纯银制成，祭坛上悬挂着丝与金银混织的窗帘，上有皇帝和皇后接受基督和玛利亚祝福的画像。
圣索非亚大教堂的特别之处在于平面采用了希腊式十字架的造型，在空间上，则创造了巨型的圆顶，而且在室内没有用到柱子来支撑。君士坦丁大帝请来的数学工程师们发明出以拱门、扶壁、小圆顶等设计来支撑和分担穹隆重量的建筑方式，以便在窗间壁上安置又高又圆的圆顶，让人仰望天界的美好与神圣。
由于地震和叛乱的烧毁，圣索非亚大教堂经历过数次重修，尤其公元532年查士丁尼大帝投入一万名工人、32万黄金、并花费六年光阴装饰圣索非亚大教堂。教堂是当时的城市中心。圣索非亚大教堂的大圆顶离地55米高，在17世纪圣彼得大教堂完成前，一直是世界上最大的教堂。
圣索非亚大教堂是靠图形和数字设计的。设计者中的一位是来自特拉列斯的安提缪斯——是《燃烧的镜子》和《不平常的机械装置》这两篇着作的作者。第二位建筑师比安提缪斯年轻，他是来自米利都的伊西多尔，他针对亚历山大利亚的希罗的文章《论拱形建筑》写过一篇评论。安提缪斯和伊西多尔是阿基米德学科方面的大师。
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